Менее проторенный путь: как снижение уровня хантингтина может изменить соматическую нестабильность и отсрочить симптомы

Одна из загадок, которая, по мнению многих ученых, является ключом к излечению БГ, — это таинственный возраст начала заболевания. Хотя люди с БГ несут расширенный ген с рождения, симптомы у них обычно развиваются только в более позднем возрасте, что предполагает, что что-то плохое назревает под поверхностью! Одно из объяснений, получившее значительное распространение в последние годы, — это процесс, называемый соматической нестабильностью, при котором экспансия ухудшается на протяжении жизни человека. Недавняя работа лаборатории доктора Джеффа Кэрролла из Вашингтонского университета исследовала несколько генетических методов, чтобы понять, что вызывает соматическую нестабильность и могут ли методы лечения, снижающие уровень хантингтина, замедлить ее.

Нестабильный повтор

Чтобы понять соматическую нестабильность, давайте кратко вспомним, как работают гены. Обычно гены, такие как хантингтин, или HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., копируются для создания молекул-посредников, называемых мРНК, посредством процесса, известного как транскрипциятранскрипция первый шаг в создании белка из рецепта, записанного в гене. Транскрипция означает создание рабочей копии гена из РНК — химического мессенджера, похожего на ДНК.. Затем эти генетические сообщения могут быть использованы в качестве шаблона для создания белков посредством другого процесса, называемого трансляцией.

Однако при БГ ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. содержит дополнительные генетические буквы (C-A-G), которые повторяются слишком много раз, в результате чего его мРНК-сообщение создает аномальный белок. В некоторых клетках эти повторяющиеся CAG могут становиться еще длиннее в течение жизни человека, что приводит к все более повторяющейся мРНК. К моменту появления симптомов эти повторы CAG могут увеличиться до сотен в определенных клетках. Непрерывно расширяющийся повтор CAG в HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., называемый соматической нестабильностью, является ведущей теорией того, почему начало БГ обычно откладывается до взрослого возраста.

Многие текущие клинические испытания сосредоточены на снижении количества HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., продуцируемого дефектным геномГеном — название, обозначающее все гены, которые содержат полные инструкции по созданию человека или другого организма.. Однако неясно, замедлит ли снижение уровня HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. рост повтора CAG в гене HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Хотя соматическая нестабильность является основным подозреваемым в задержке начала БГ, это все еще только корреляция. Тем не менее, безусловно, стоит исследовать, что ее вызывает и могут ли методы лечения, снижающие уровень HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., которые уже находятся на стадии клинических испытаний, повлиять на нее.

Снижение уровня хантингтина

В новом исследовании команда Вашингтонского университета проверила, влияет ли снижение уровня HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. на соматическую нестабильность. В предыдущей работе они использовали тип терапии, называемый антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), которые связываются с мРНК и отправляют ее в «мусорную корзину» клетки, чтобы снизить уровень HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. у мышей. Они продолжили эти эксперименты и обнаружили, что ASO также уменьшили рост повторов CAG примерно на 50%. Это хорошая новость, поскольку несколько текущих клинических испытаний уже исследуют ASO.

Хотя способность ASO снижать уровни целевой мРНК хорошо изучена, исследователи были удивлены, что это замедлило рост CAG в гене HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Они подозревали, что ASO могут также нарушать мРНК в ее источнике — процессе, называемом транскрипцией. Недавние работы других групп связали скорость транскрипции с ростом CAG, так что чем больше ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. используется для создания мРНК, тем быстрее накапливаются CAG. Эта гипотеза привела команду к исследованию того, как именно ASO замедляли рост CAG.

Исследователи рассмотрели два возможных способа, которыми ASO могут замедлять соматическую нестабильность.

1. Сам белок HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. был ответственен за соматическую нестабильность, и, уменьшая производство HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., ASO снижали соматическую нестабильность.
2. Процесс включения гена HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. вызывал соматическую нестабильность, и, уменьшая транскрипцию, ASO снижали соматическую нестабильность.

Чтобы выяснить, как ASO могут влиять на соматическую нестабильность, исследователи ввели мышам аналогичную молекулу, называемую siRNA, которая снижает белок HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., но не влияет на транскрипцию. Когда уровни белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. были снижены с помощью siRNA, они не обнаружили никакого влияния на соматическую нестабильность. Это не означает, что siRNA не оказывала благотворного эффекта, просто siRNA не снижала соматическую нестабильность в клетках, которые изучала команда. Однако это указывает на то, что ASO замедляют рост CAG, нарушая транскрипцию, а не снижая уровни белка.

Меньше поставок, меньше выбоин?

Чтобы визуализировать разницу между siRNA и ASO, представьте ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. как старую дорогу, по которой ездят полуприцепы, осуществляющие доставку, а посылки представляют собой мРНК-сообщения. С каждым годом, когда дорога используется, ее выбоины и трещины ухудшаются, так же как повтор CAG HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. ухудшается по мере его использования для производства белка. Снижение уровней HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. с помощью siRNA похоже на уменьшение количества посылок, но то же количество грузовиков все еще находится на дороге — они просто пустее! ASO, однако, уменьшают количество грузовиков, а меньшее количество грузовиков означает меньший износ дороги и, следовательно, более медленный рост CAG.

Исследователи применили более прямой подход для проверки связи между соматической нестабильностью и транскрипцией. Они обратились к генетически модифицированной мышиной модели БГ, где транскрипцию HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. можно включать или выключать, как переключатель, добавляя специальное химическое вещество в питьевую воду. У мышей, у которых транскрипциятранскрипция первый шаг в создании белка из рецепта, записанного в гене. Транскрипция означает создание рабочей копии гена из РНК — химического мессенджера, похожего на ДНК. HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. была выключена, они наблюдали замедление соматической нестабильности. Кроме того, чем дольше транскрипциятранскрипция первый шаг в создании белка из рецепта, записанного в гене. Транскрипция означает создание рабочей копии гена из РНК — химического мессенджера, похожего на ДНК. HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. была выключена, тем меньше росли повторы CAG. Эти результаты, в дополнение к их экспериментам с ASO, предоставили убедительные доказательства того, что транскрипциятранскрипция первый шаг в создании белка из рецепта, записанного в гене. Транскрипция означает создание рабочей копии гена из РНК — химического мессенджера, похожего на ДНК. частично ответственна за соматическую нестабильность.

Блокпосты из цинковых пальцев

Хотя включение или выключение HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. путем добавления химического вещества в питьевую воду звучит фантастически, это работает только в этом конкретном типе генетически модифицированных мышей, которыми мы, к сожалению, не являемся! Поэтому исследователи обратились к более практическому подходу, используя белки с цинковыми пальцами (ZFP), которые представляют собой генетически модифицированные белки, прикрепляющиеся непосредственно к повторам CAG и блокирующие транскрипцию. По нашей аналогии, ZFP похожи на гигантские блокпосты, перекрывающие движение. Если грузовики, едущие по дороге (представляющие транскрипцию), вызывают ухудшение выбоин (рост CAG), то остановка движения должна замедлить соматическую нестабильность.

Для тестирования ZFP они использовали вирус для доставки инструкций ДНК в мозг мышей. Одна сторона мозга мыши получила версию ZFP, которая прикрепляется к повтору CAG и отключает транскрипцию, а другая сторона получила версию ZFP, которая связывается с HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., но не отключает транскрипцию. ZFP, блокирующие транскрипцию, показали впечатляющее 70%-ное снижение соматической нестабильности. Удивительно, но ZFP, которые связываются с HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., но не блокируют транскрипцию, все же показали умеренное 42%-ное снижение соматической нестабильности. Это хорошая новость, потому что полное отключение транскрипции HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. может быть небезопасным, поскольку HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. все еще выполняет важные функции в клетках мозга. Таким образом, частичное сохранение HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. при замедлении соматической нестабильности может представлять собой более безопасный терапевтический подход.

Направления терапии

В совокупности эти результаты показывают, что снижение транскрипции HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. не только уменьшает количество токсичного белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в клетке, но также может замедлить рост CAG. Хотя замедление роста CAG звучит как большой успех, важно повторить, что мы до сих пор не знаем наверняка, вызывает ли соматическая нестабильность начало заболевания — это всего лишь многообещающая зацепка! Кроме того, снижение транскрипции HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., которое было связано с замедлением соматической нестабильности, может вызвать совершенно несвязанные проблемы в клетке. По нашей аналогии, блокирование доставки посылок остановило бы образование выбоин, но это также, несомненно, создало бы разгневанную толпу клиентов, ожидающих свои посылки!

Клинические испытания с использованием ASO уже ведутся, и разрабатываются методы лечения на основе ZFP. Хотя есть много поводов для оптимизма, существуют и некоторые важные оговорки. Прежде всего, мыши, используемые в этих экспериментах, генетически модифицированы с экстремальной мутацией повтора CAG, потому что в противном случае они не проявляли бы симптомов из-за своей короткой продолжительности жизни. И будет ли эта терапия эффективно или безопасно переведена на людей — еще один большой вопрос. Например, хотя ASO и ZFP могут переноситься в течение очень короткой продолжительности жизни мыши, мы не знаем долгосрочной безопасности или эффективности у людей. Тем не менее, мы будем внимательно следить за каждым развитием событий и делиться обновлениями, как только они будут опубликованы!

Резюме

• Повторы CAG в гене HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. продолжают расширяться в течение жизни, и эта соматическая нестабильность может способствовать отсроченному началу БГ.
• Лечение ASO замедляет расширение повторов за счет снижения транскрипции HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., а не только уровней белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15..
• Множественные эксперименты, включая siRNA, переключаемую транскрипцию и белки с цинковыми пальцами, подтверждают, что меньшая транскрипциятранскрипция первый шаг в создании белка из рецепта, записанного в гене. Транскрипция означает создание рабочей копии гена из РНК — химического мессенджера, похожего на ДНК. HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. означает меньший рост CAG.
• Терапии, направленные на транскрипцию, выглядят многообещающими, но пока неясно, изменит ли замедление соматической нестабильности начало БГ у людей.

Подробнее

Подавление соматической нестабильности при болезни Гентингтона путем транскрипционной репрессии и прямого связывания с повтором CAG